1/n Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur la réponse immunitaire contre le SARS-CoV-2.

2/n Maintenant qu'on est à la fin d'un cycle de cette épidémie avec une incidence à la baisse dans le monde et sur tous les continents, comme en France, il est peut-être utile de prendre un peu de recul pour savoir ce qui nous attend.

3/n On apprend, dans le même temps, que des erreurs stratégiques graves ont été commises et que l'émergence de variants affecte l'efficacité de plusieurs vaccins qui ciblent, comme al majorité des vaccins, les pr du Spike. https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/vaccine-s-reduced-efficacy-against-covid-variant-w

4/n Le hype https://medcritic.fr/category/hype/  initial se dégonfle et on commence i à envisager que l'efficacité des vaccins les plus performants pourrait ne pas dépasser celle des médiocres vaccins contre la grippe. https://www.theatlantic.com/health/archive/2021/02/herd-immunity-might-be-impossible-even-vaccines/617973/

5/n Pour permettre de mieux comprendre ce qui nous attend et être moins balloté par les informations sensationnalistes et contradictoires colportées par les medias, rien de tel que de se pencher sur ce que nous disent les sciences fondamentales sur les mécanismes de l'immunité.

6/n Pour cela je vais faire une synthèse d'une revue très dense de la littérature parue récemment dans la revue Cell. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00007-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421000076%3Fshowall%3Dtrue

7/n Cela va nous permettre de répondre à des questions telles que: pourquoi l'âge est le premier facteur de sévérité de la Covid? Les anticorps sont ils indispensables à la protection contre le virus? La sérologie est-elle un bon reflet de notre état immunitaire?

8/n A ce stade on peut penser que quelques 99% des infections dues au SARS-CoV-2 sont des primo-infections et que les personnes rencontraient ce coronavirus là pour la première fois. La situation sera très différente lors d'une nouvelle contamination.

9/n Elle sera très différente car le système immunitaire, pourvu de mémoire, reconnaîtra alors le virus et pourra faire appel rapidement, non plus seulement à la réponse immunitaire innée non spécifique, mais à une réponse adaptative rapide.

10/n Dans leur remarquable étude, Wölfel et coll avaient démontré, dès le mois de mars, que l'infection par le SARS-CoV-2, à la différence de tous les autres coronavirus, se déroule en 2 phases: une 1ère dans l'oropharynx et une 2ème dns les poumons https://twitter.com/MartinFierro769/status/1248708234908663820

11/n C'est dns l'oropharynx q l'immunité innée cherche à éliminer le virus. L'immunité innée, nous disent ls auteurs, Sette et Crotty a 2 rôles ralentir la réplication virale et activer le système adaptatif. Il semble que le SARS-CoV-2 arrive à tromper et à ralentir le syst inné

12/n Le système adaptatif comporte trois acteurs principaux , les lymphocytes T CD4+ ou helper ou auxiliaire (LTCD4), les lymphocytes T CD8+ ou killer cytotoxiques (LTCD8) et les lymphocytes B (LB)qui vont produire des anticorps.

13/n Ls acteurs de la réponse adaptative sont +ou - lents, la réponse adaptative va mettre, globalement 6 à 10 js à être efficace. Les LCD8 snt activés des J1, les LCD4 helper entre J2 et J4, et les anticorps produits par ls LB apparaissent de 5 à 15 js après le début ds sympts

14/n La lenteur relative d'apparition de la réponse humorale (anticorps) avait aussi été mise en évidence par Wölfel, ainsi que le fait qu'elle n'influençait pas la charge virale lors de la primo-infection https://twitter.com/MartinFierro769/status/1248896191527620608

15/n Ce qui a été constaté assez tôt dans l'épidémie c'est que le taux d'anticorps était inversement corrélé à la bénignité de l'infection (les patients les plus sévères ont le tx d'ac le + élevé) tandis que le taux de lymphocytes T était corrélé à la bénignité.

16/n Récirpoquement, les patients qui présentent des formes bénignes, montent une faible réponse humorale (ont peu d'anticorps). Ce qui permet de penser que lors de la primo-infection les anticorps jouent un rôle accessoire.

17/n Les auteurs émettent une hypothèse sur l'origine des formes sévères: le succès du virus à ralentir l'alarme par les cellules du système immunitaire inné ne peut pas être rattrapé par la suite par une réponse adaptative trop lente. Le système inné compense comme il pt.

18/n Il est donc probable que le système immunitaire inné et les lymphocytes T sont les acteurs qui permettent de contrôler la primo-infection. Cela est cohérent avec la bénignité de la maladie chez les enfants et sa gravité chez les pers âgées.

19/n Je l'avais déjà évoqué en avril, mais le thymus est très fonctionnel chez les enfants, qui disposent de larges réserves de lymph T naïfs facilement mobilisables, tandis q ls pers âgées ne pvt souvt compter q sur ls LT mémoire https://twitter.com/MartinFierro769/status/1250421058521333760

20/n J'avais évoqué alors le fait qu'on rencontre souvent, chez les personnes ayant des formes sévères après primo-infection, non seulement des taux d'anticorps élevés mais aussi une lymphopénie càd une chute des lymphocytes.

21/n Il semble que ce soit les LTCD4 ou auxiliaires qui soient au premier plan. Ceux-ci présentent à la fois un taux plus élevé que les LTCD8 killers mais sont aussi à la fois ubiquitaires et polyvalents jouant le rôle de chefs d'orchestre de la réponse immunitaire.

22/n Les LTCD4 se trouvent dans le sang, dans les muqueuses et dans le tissu lymphoïde local (MALT). Entre autres fonctions il permet d'activer la production d'anticorps et de réparer les tissus lésés. https://twitter.com/MartinFierro769/status/1341100188321067008

23/n A travers les interférons (IFN) exprimés les LTCD4 ont aussi un rôle dans la régulation de la réponse immunitaire.

24/n Les IFN gamma secrétées par les LTCD4 protègent aussi la souris contre les formes létales de Covid.

25/n Ce sont aussi les LT qui jouent un rôle dans l'immunité croisée, retrouvée chez 28 à 50% des sujets et qui pourrait expliquer la fréquence des formes légères ou asymptomatiques. Cette immunité croisée concerne des épitopes conservés de la membrane ou de la nucléocapside.

26/n Alors qu'on ne peut pas envisager d'immunité croisée pour les anticorps qui sont à plus de 90% dirigés contre les protéines du Spike, qui elles mêmes sont très différentes de celles des coronavirus saisonniers.

27/n Le Spike est la partie du virus qui lui permet de s'accrocher aux récepteurs cellulaires, c'est aussi celle qui mute le plus rapidement.

28/n Si, d'après les auteurs, il est peu probable qu'une seule mutation modifiant cette protéine fasse perdre aux vaccins destinés à promouvoir des anticorps contre le Spike leur efficacité, ce n'est pas le cas de plusieurs mutations.

29/n Si le répertoire antigénique des anticorps est globalement limité, puisque essentiellement dirigé contre le Spike, ce n'est pas le cas des LT qui ont un répertoire antigénique, issu aussi bien du Spike que de divers épitopes conservés de la membrane ou de la nucléocapside.

30/n Ainsi, ce répertoire immunitaire étendu permet, probablement, de contourner le problème des mutations et de conserver une immunité protectrice permettant d'éviter les formes graves.

31/n Alors que la réponse des lymphocytes B à une primo infection est une réponse de novo, mobilisant des lymphocytes B naïfs, les LT ont généralement déjà été activés par un contact avec d'autres coronavirus.

32/n Une étude montre que les sujets infectés pendant les 3 années précédentes par des coronavirus saisonniers présentent un risque moindre d'admission en réanimation après ajustement pour différents facteurs de risque.

33/n En ce qui concerne la possibilité d'une réinfection et la persistance durable d'une protection immunitaire, les doutes à ce sujet proviennent d'une mauvaise interprétation de l'étude de Callow avec un challenge viral sur une quinzaine d'individus (HCoV 229E)

34/n Des études de suivi portant sur la Covid19 montrent aussi que les réinfections, même à plus de 6 mois sont rares et généralement plus bénignes que les primo-infections. Les réinfections plus graves sont probablement exceptionnelles.

35/n On a pu observer des LT mémoire persistant 17 ans après une infection par le SARS. En cas d'infection légère ou asymptomatique, les anticorps contre le Spike déclinent en moins de deux ans mais les LT peuvent persister pendant plusieurs années.

36/n Même si les LT et anticorps circulants sont un reflet passable de leur présence dans les tissus, les anticorps circulants ne sont en aucun cas le reflet du taux de LT. Ce qui signifie que la sérologie n'est pas un bon indicateur de l'état immunitaire d'un sujet.

37/n Lors d'une ré-infection, comme après un vaccin, la réponse immunitaire sera accélérée du fait que les cellules mémoire ont déjà été activées. Mais pour qu'elle soit efficace il faut qu'elle soit, d'une part bien ciblée (variants) d'autre part cohérente et synergique.

38/n Les réponses immunitaires individuelles sont extrêmement hétérogènes, les taux peuvent varier d'un facteur 1000 et les antigènes visés varient bp aussi. Il serait nécessaire d'établir des profils immunitaires.

39/n Comme on le voit, même si on ne sait pas tout, bien des "vérités scientifiques" colportées par les medias et autres leaders d'opinion apparaissent fausses ou approximatives à la lumière des connaissances acquises.

40/n La sévérité de l'infection pour certaines personnes est avant tout due au fait qu'il s'agit d'une primo-infection, comme je l'avais déjà avancé, et non à une virulence particulière du virus.

41/n Les enfants et les plus jeunes qui ne présentent pas de facteur de risque particulier, ont tout intérêt à en passer par une infection, qui leur procurera une protection immunitaire étendue et durable.

42/n Dérouler le tapis rouge aux laboratoires et les laisser se focaliser sur le plus facile, la protéine du Spike et la promotion d'anticorps neutralisants, n'était pas une bonne idée.

43/n Le fort ralentissement mondial de la propagation virale permet d'espérer que nous soyons à la fin d'un cycle et que le virus acquière des modalités de circulation plus saisonnières et prévisibles.

44/44 Il reste beaucoup à apprendre et bp de sujets à interroger.
Mais pour l'instant je m'en vais prendre des vacances twitteriennes.